Les pouvoirs importants dont dispose Charles Quint ainsi que ses prétentions répétées ouvertement à construire et diriger une monarchie universelle d'un empire chrétien ne rencontrent pas, parmi ses contemporains, un consentement unanime. Beaucoup soupçonnent, derrière ses idées d'empire religieux, une lutte des Habsbourg pour les pleins pouvoirs en Europe sur un empire laïque. Le roi de France, François Ier, sait mieux que quiconque utiliser l'irritation et la méfiance aux Pays-Bas, dans l'Empire et en Italie, ainsi que la soif de pouvoir du Sultan Süleymans à l'est et dans l'espace méditerrannéen, et dissiper l'encerclement des Habsbourg, de leur famille et de leurs alliés autour de la France. Il entraîne Charles dans pas moins de quatre guerres, qui le retiennent pendant des années à l'écart des affaires gouvernementales importantes. La paix de Crépy en 1544 scelle la victoire définitive de Charles sur la France. Cependant Charles sort perdant de la bataille: pendant les guerres, la Réforme est devenue incontrolable dans l'empire, remettant en question de manière irreversible la légitimité de l'Empereur et du Pape.

Cependant les Habsbourg sont réellement indignés de l'affront de François Ier, qui brisa jusqu'en 1544 tous les traités de paix, violant par là même la règle de conduite de base des chevaliers.